利用自噬作用消除转移性黑色素瘤中的丝裂原活化蛋白激酶抑制剂诱导的耐药性

Summary

恶性黑色素瘤细胞通常携带 BRAF 蛋白内发生的突变,这可激活另一种名为 MEK 的蛋白为肿瘤生长提供"燃料"。通过使用可阻断 BRAF 和 MEK 突变型的药物,我们能够特异性靶向并杀灭大多数这类肿瘤细胞,但通常会有一部分肿瘤细胞对 BRAF 和 MEK 抑制药物产生耐药性,并导致肿瘤重新生长。本研究旨在确定 CD271 蛋白如何发生改变,此前的研究表明,该蛋白质可提高肿瘤生长速度和侵袭性,促使 BRAF 变异的黑色素瘤细胞对 MEK 抑制药物"曲美替尼"产生耐药性。此外,我们之前的研究表明,在 BRAF 突变的黑色素瘤细胞中,肿瘤细胞内一种叫做自噬作用的细胞程序性死亡的发生率增加,所以我们也想确定自噬作用在导致 BRAF 突变的黑色素瘤细胞对曲美替尼产生耐药性方面有何作用。我们的研究表明,CD271 和自噬作用在晚期恶性黑色素瘤中的发生率高于正常痣,在实验室使用曲美替尼治疗黑色素瘤细胞时,可导致一部分黑色素瘤细胞表现出 CD271 和自噬现象增多。然而,特异性抑制 CD271 可减少曲美替尼治疗后形成耐药性黑色素瘤细胞的数量,而阻断或激活自噬作用可导致曲美替尼耐药性黑色素瘤细胞死亡。我们的研究也表明,在不超过 5 天龄的斑马鱼胚胎中,使用特异性阻断 MEK 和自噬作用的药物联合治疗可降低曲美替尼耐药性黑色素瘤细胞的侵袭程度。我们的研究结果显示,处在发育早期的斑马鱼胚胎可以替代小鼠作为伦理要求更高试验的备选动物模型,用来研究癌症转移(扩散)和药物应答,我们也着重介绍了一种通过阻断自噬作用而在黑色素瘤细胞携带 BRAF 变异的患者中预防耐药性形成的重要新方法。

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